Uczył się malarstwa przez pewien czas w Monachium. Około 1911 roku wyjechał na stałe do Paryża, gdzie uczęszczał do jednej z pracowni artystycznych na Montparnassie. Był zaprzyjaźniony z Utrillem, Chaimem Soutinem i Amadeo Modiglianim. Wystawiał na Salonach Niezależnych (1921-23, 1925, 1928) oraz na Salonie Jesiennym w 1921 roku i Salonie Tuileryjskim w latach 1927-31. Początkowo interesował się przede wszystkim postimpresjonizmem - syntetyzmem Paula Gauguina i Ecole de Pont-Aven. Później wszedł w krąg malarzy fowistów - André Deraina, Maurice'a Vlamincka i Raoula Dufy, a także Pabla Picassa i Susanne Valadon. W obrazach z lat 1915-20 wyczuwalne są wpływy Cézanne'a i kubizmu, połączone z inspiracją fowizmem i ekspresjonizmem. W latach dwudziestych i trzydziestych Epstein coraz bardziej dynamizował formy, wprowadzał ostre kontrasty barwne i światłocieniowe, czasem stosował wyrazisty kontur. Malował przede wszystkim pejzaże, portrety, martwe natury, ale też kompozycje rodzajowe z wieśniakami, rybakami czy kobietami z półświatka. W latach 1929-31 Epstein odwiedził Bretanię - przebywał w Quiberon oraz w Concarneau - gdzie malował obrazy i akwarele z widokami portów i rybaków, a także "bretońskie" martwe natury z ekspresyjnie przedstawionymi rybami, ptakami i owocami morza.